地方内科医の日日是好日

地方中規模病院内科医の日々の診療記録

20230727:Lancet セミナー:梅毒(Lanceet. 2023 Jul 22;402(10398):336-346.)

(架空症例です)

以前の小児科勤務で、産婦人科との合同カンファレンスがありました。

妊婦梅毒(妊娠20週、発症不明)の患者さんが他院から紹介されていました。

治療はアモキシシリン1500mg/内服で開始されていました。

何かコメントはありますか?

 

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ということで、今回はLanceet. 2023 Jul 22;402(10398):336-346.を読んでみました。

Syphilis(SEMINAR)

また、昔指導してもらっていた谷崎先生の電子書籍でも勉強させていただきました。

www.jmedj.co.jp

 

 

梅毒とは

・梅毒はスピロヘータであるTreponema pallidumによって引き起こされる

スピロヘータは粘膜に直接侵入するか、皮膚の擦り傷から侵入する。

・内皮細胞の腫脹および増殖を伴うリンパ球、マクロファージ、形質細胞の血管周囲浸潤は、梅毒の組織学的特徴である。内皮細胞の腫脹と増殖は閉塞性内膜炎に進行し、動脈の閉塞と髄膜血管梅毒の脳卒中症候群のような重篤な臨床症状を引き起こす。

・Treponema pallidumは豊富なリポ蛋白を持っており、その大部分は細胞質表面下に位置している。この特徴により、スピロヘータは宿主の自然免疫機構の誘発を回避しており、持続感染を容易にしている。

 

疫学

・2012年の世界の15歳-49歳の成人の梅毒患者数は約1,700万~700万人、2016年の新規患者数は600万~300万人。

・2013年(アメリカ)のMSM(Men who Sex with Men)の1期/2期梅毒の発症率(10万人当たり229例)は、女性の発症率(10万人当たり0~94例)の243倍、異性愛者の男性の発症率(10万人当たり1~07例)の214倍

※MSMと比べると少ないが、女性の原発性/続発性梅毒は2014年から2018年の間に倍増し、その増加は注射薬物の使用と強く関連

・2016年妊婦における梅毒の有病率は世界全体で0~69%、ヨーロッパ地域では0~10%、アフリカ地域では1~52%と地域差が顕著。世界では妊娠中の梅毒は、2012年には39.7万件、2016年には35.5万件の有害な出生転帰を引き起こしたと推定され、その中には14.3万件の早期胎児死亡または死産、6.1万件の新生児死亡が含まれる。

※2012年から2016年にかけて梅毒による有害な出生転帰が減少したのは、妊婦診療所での梅毒スクリーニングと治療へのアクセスが増加したことを反映していると考えられているが、しかし、2016年の有害な出生転帰の57%は、HIVスクリーニングのために妊産婦クリニックに通院していたにもかかわらず、梅毒のスクリーニングを受けなかった女性であったと推定された。

・先天梅毒と診断された患者数は、2013年から2018年の間に4倍に増加した
・新規患者診断の60%以上が低中所得国で発生。低中所得国では異性間の梅毒の蔓延は一般集団では減少しているが、女性セックスワーカーFSW)やその男性客などリスクの高い集団では依然として有病率が高い。2016年に南アフリカヨハネスブルグで行われた女性セックスワーカーの調査では、参加女性の21%が過去または現在の梅毒の血清学的証拠を有し、3%が活動性感染であることが判明した。

・高所得国では、異性愛者の男女の梅毒有病率は低いが、MSMの間で梅毒が再興している(HIV感染症やハイリスク性交と関連)

※一部の研究では、特にMSMなどリスクの高い集団において、HIVに対する曝露前予防薬の投与後に梅毒のリスクが示されており、今後介入が行われない場合、暴露前予防薬の拡大とともに梅毒症例が将来増加する可能性がある

 

臨床所見

潜伏期:10~70日(中央値21日)

潜伏梅毒:梅毒の血清学的検査で陽性だが臨床症状を欠くもの。感染から1年以内を早期潜伏梅毒、感染から1年以上または感染時期不明のものを後期潜伏梅毒という。1期、2期までに適切な治療を受ければ潜伏梅毒には移行しない。


1期梅毒:感染部位に生じる丘疹⇨潰瘍、典型的には無痛性、単発性(HIV陽性では多発しやすい)、圧痛のない、硬結性潰瘍で辺縁が隆起している。通常数週間かけて自然に治癒し早期潜伏梅毒となり、初発後3週から8週後に2期梅毒となる。

Figure thumbnail gr1

※女性の場合は子宮頸部にできることもありその場合気づかれづらい

D/D

・性器単純ヘルペス(HSV1,2)

・鼠径リンパ肉芽腫(Chlamydia trachomatis)

ベーチェット病

・軟性下疳(Haemophilus ducrei):有痛性

・鼠径肉芽腫(Calymmatobacterium granulomatis)どが含まれる。原発性下疳は通常、数週間かけて自然に治癒する。続発性梅毒の徴候は、原発性下疳の初発後3週間から8週間の間に現れる。

※1期梅毒でも稀に有痛性となることがあり、痛みの有無で除外はできない

 

2期梅毒:1期梅毒の初発後3週から8週後に2期梅毒が発症する。治療が行われない場合、一般に数週間以内に消失するが、抗生物質以前の時代の研究によると、患者の約25%で、通常最初の1年以内に梅毒が再発する。

・斑状/丘疹状発疹、しばしば落屑性、典型的には手掌と足底に生じ、かゆみはないことが多い

Figure thumbnail gr2

・口腔内の潰瘍や粘膜斑

・全身のリンパ節腫脹

腋窩や肛門周囲などの湿潤部位の軟らかいイボ状の病変(扁平コンジローマ)

Figure thumbnail gr3

・発熱

・肝炎

・腎炎

・中枢病変

腰椎穿刺はHIV陰性の患者には日常的に推奨されない。髄液は2期梅毒患者では一般的に蛋白数と細胞数の上昇がみられ、髄膜刺激症状を伴うことがある。神経学的病変の臨床的証拠がない患者におけるこれらの所見の意義と治療の必要性は、依然として不明。髄液検体における梅毒血清検査陽性の意義は、血液脳関門を介した血液からの抗体の受動的移行があるため、評価が困難。

・眼病変

最も一般的なのは後部ぶどう膜炎または汎ぶどう膜炎で、速やかに治療しなければ失明に至る。

HIV患者では眼や中枢神経系の病変が多い

 

シン・梅毒診療 早期診断・治療のコツ(谷崎隆太郎著、日本医事新報社)では

・2期梅毒は血行性に全身性に播種されたことによる免疫反応であり全身症状や臓器症状はなんでもあり(「原因不明の肝炎が梅毒」「胃癌と思って生検したら梅毒」「糸球身体腎炎の原因が梅毒」などの症例報告が散見)のため、これら梅毒による臓器病変を見逃さないコツは以下に尽きる、臨床症状のみで梅毒を診断することが困難でも、梅毒を想起しさえすれば診断のための検査は簡便であり、とにかく梅毒を常に鑑別の隅に入れておくことが重要

性感染症のリスクがあれば梅毒検査の閾値を下げる

②一般診療においても、症状の原因が不明であれば梅毒の可能性を考える

 

 

3期梅毒:2期梅毒後に潜伏期に入り、その後3期梅毒を発症する危険性がある。抗生物質が使用される前の時代の研究によると、治療しない場合、患者の約3分の1が三次梅毒を発症するとされている。

・ゴム腫:皮膚、稀に骨や内臓に生じる抜き打ち潰瘍・腫瘤性病変、痛みや炎症所見は伴わない

・心血管病変:大動脈炎、大動脈瘤、大動脈弁疾患、冠動脈閉塞など

・神経梅毒:中枢神経系への侵襲は梅毒の経過中いつでも起こりうる。軽度の髄膜症状はまれではなく、治療せずに治癒することもある。慢性髄膜炎(頭痛、脳神経障害、視力障害、聴力障害、めまい、混迷、無気力、痙攣など)から始まり、髄膜血管性梅毒(髄膜の小~中血管炎、典型的には感染5-10年後の脳卒中として生じる、その他脊髄炎も生じうる)、進行麻痺、脊髄瘻と進行していく。進行麻痺や脊髄瘻など晩期の神経梅毒は抗生剤が使用される現在では稀。

 

先天梅毒

・梅毒未治療の女性から生まれた子どもは、胎内で先天梅毒に感染するリスクがある。このリスクは、1期、2期、早期潜伏梅毒の女性から生まれた赤ちゃんで最も高くなる。治療を受けていない場合、タンザニアでの研究によると、潜伏梅毒(および迅速血漿反応(RPR)力価が1:8以上)の女性の25%が死産し、未治療の梅毒の女性の33%が低出生体重児を出産することが示されている。

・新生児における梅毒の徴候には、全身の水疱性発疹、貧血、黄疸、および肝脾腫が含ある。

Figure thumbnail gr4

・乳児では、生後数ヵ月で発育不全、通常手掌と足底に生じる落屑性発疹、持続性の鼻汁、貧血、および肝脾腫を呈することがある。骨病変(骨炎または骨膜炎)は一般的で、痛みのために四肢の偽麻痺を引き起こすことがあるが、臨床的には必ずしも明らかではない。

Figure thumbnail gr5

・年長児では、難聴、間質性角膜炎、骨や歯の異常などの晩期合併症を呈することがある

Figure thumbnail gr6

 

診断検査

あまり行われていない検査

検鏡:顕微鏡での観察は熟練が必要であり、現在では広く行われていない。

PCR検査:皮膚、粘膜、口腔、直腸病変におけるスピロヘータのDNAを検出するために使用されている。技術的専門知識と検査機器を必要とし、臨床的妥当性が十分に検証されておらず、広く利用できるものではない。(日本では保険適応外)

 

広く行われている検査

抗体検査:梅毒は通常血清学的に診断される。T pallidumに対する抗体は、1期梅毒発症から10~15日後から検出可能。 梅毒の血清学的検査には、非トレポネーマ抗体を検出するものとトレポネーマ抗体を検出するものの2種類がある。

 

非トレポネーマ検査 

rapid plasma reagin (RPR),、the Venereal Disease Research Laboratory (VDRL)、 the toluidine red unheated serum test (TRUST)がある。日本で用いられるのは主にRPR。

・活動性を反映し、スクリーニング、感染の段階わけ、治療効果判定に使用できる。

・定性陽性であっても低力価(2-4倍)は偽陽性であり、人口の2-5%にみられる。8倍以上が治療適応と考えられるため、陽性の場合は定量検査で具体的な数値を確認する必要がある。

・レクチン、コレステロール、カルジオリピンなどT.palidumによって損傷を受けた細胞から放出される脂質物質に対して賛成された非特異的な抗体(IgM,IgG)を検出する検査であり、抗原がT pallidumに特異的でない。偽陽性は急性発熱疾患、妊娠、自己免疫疾患、C型肝炎ハンセン病などの慢性疾患に起因する。偽陰性は、プロゾーン効果として知られる現象で、抗体が過剰な場合に起こることがあるため、血清検体を2~3倍に希釈して検査すれば、この現象は解消される。

シン・梅毒診療 早期診断・治療のコツ(谷崎隆太郎著、日本医事新報社)では

プロゾーン減少の頻度は全体で0.85%未満の非常にnodosumれであり、全ての患者でルーチンで解釈するのは非効率的。

谷崎先生の私見としては、先天梅毒おちう重大なリスクを考慮すると、梅毒報告数の多い地域での妊婦に対しては、ルーチンで希釈血清を用いた検査を推奨しても良いかもしれない。

・力価は一般に治療後に低下し、12ヵ月以内に陰性となる。しかし、梅毒患者の約10%は、効果的な治療後もNTTが持続的に陽性となる(4倍未満の低力価の陽性が維持される)(セロファスト状態)

 

トレポネーマ検査:
・T pallidum蛋白に対する抗体を検出するもので、梅毒とそれ以外のトレポネーマ症を区別することはできないが、非常に特異的。
・トレポネーマ抗体は通常生涯持続するため、活動性感染、過去に治療した感染、または以前に治療した感染の区別や治癒の検査には使用できない。
・トレポネーマ検査には、the fluorescent treponemal antibody absorbed (FTA-ABS) test, the T pallidum particle agglutination (TPPA) and T pallidum haemagglutination (TPHA) assays

 

解釈のまとめ

 

神経梅毒

・神経学的症状または徴候のある患者は、腰椎穿刺を受けるべき。
 ・反応性髄液VDRL検査(非トレポネーマ検査)は神経梅毒の高い予知性を示すが、感度は80%未満。
・髄液1mm3当たり5個以上の白血球(抗レトロウイルス療法を受けていないHIV患者では1mm3当たり20個以上)は、神経梅毒の感度は高いが特異的ではない。
・髄液蛋白が上昇することがあるが、この所見は感度および特異度が低い。

HIV感染者と非感染者の研究で、血清RPR価が1/32以上、または末梢血CD4数が350個/mL未満、あるいはその両方の患者は、神経梅毒である可能性が有意に高いことが示されており、無症候性神経梅毒を同定できる可能性がある。

 

先天梅毒

・母体のIgG抗体は胎盤を通過するため、新生児における反応性血清学的検査の解釈を複雑にするため、先天梅毒の診断は困難である。
・治療の決定は、母体における梅毒の同定、母体の治療の適切さ、新生児における梅毒の所見、母体(分娩時)と新生児の非トレポネーマ検査力価の比較に基づいて行われる。

 

治療

CDC治療ガイドラインより
Syphilis - STI Treatment Guidelines
 

Option1

Option2

Option3

HIV感染➕

妊娠➖

成人

一期/二期梅毒 

ペニシリンGベンザチン

200-400万単位/回

筋注1回

ドキシサイクリン

100mg/回1日2回

経口14日 

セフトリアキソン

1g/回

筋注/静注10-14日

HIV感染➕

妊娠➖

成人

早期潜伏梅毒 

ペニシリンGベンザチン

200-400万単位/回

筋注1回

ドキシサイクリン

100mg/回1日2回

経口28日

 

HIV感染➕

妊娠➖

成人

後期潜伏梅毒 

ペニシリンGベンザチン

合計720万単位

1週間間隔200-400万単位ずつ3回に分けて

筋注

ドキシサイクリン

100mg/回1日2回

経口28日

 

3期梅毒

(ゴム種、心血管系症状)

(神経梅毒は除く)

ペニシリンGベンザチン

合計720万単位

1週間間隔200-400万単位ずつ3回に分けて

筋注

   

神経梅毒、眼梅毒

水溶性ペニシリンG

300-400万単位ずつ4時間ごと

1,800-2,400万単位/日

静注/持続点滴静注10-14日

ペニシリンGプロカイン

200-400万単位/回単位

筋注

プロベネシド

500mg/回 1日4回

経口

いずれも10-14日間

 

妊娠➕

1期/2期梅毒

ペニシリンGベンザチン

200-400万単位/回

筋注1回

   

妊娠➕

早期潜伏梅毒

ペニシリンGベンザチン

200-400万単位/回

筋注1回

   

妊娠➕

後期潜伏梅毒

ペニシリンGベンザチン

合計720万単位

1週間間隔で200-400万単位ずつ3回に分けて

筋注

   

先天梅毒

水溶性ペニシリンG

100,000-150,000単位/kg/回生後7日間は12時間ごと

その後は8時間ごと

合計10日間静注

ペニシリンGプロカイン

50,000単位/kg/回 10日間

筋注

 

 

ペニシリンは現在も梅毒治療の選択薬であり、T pallidumでペニシリン耐性が報告されたことはない。

・世界的にベンザチンペニシリンが不足していたが、現在は解消されている。

・WHO、CDC、ヨーロッパのガイドラインでは、初期梅毒の治療には、ベンザチンペニシリンまたはプロカインペニシリンを推奨している。

・T pallidumは他の細菌よりも分裂速度が遅いため、少なくとも10日間は血液中のペニシリン濃度を最小発育阻止濃度以上に維持する必要がある。

ベンザチンペニシリンGの単回投与は初期梅毒のほとんどの症例に有効であるが、専門家の中には、1期/2期/早期潜伏性の症例、特に妊娠中の女性には、1週間間隔でベンザチンペニシリンG200-400万単位を2回投与することを推奨する専門家もいる。( この推奨は、梅毒の症例を正確に病期分類することの難しさと、ペニシリンの薬物動態を変化させ、血漿ペニシリン濃度を低下させる可能性のある妊娠中の生理学的変化によるものである。)

・治療開始後すぐに、患者の約30%が発熱、硬直、筋肉痛、関節痛を伴うJarisch-Herxheimer反応を経験する。これは2期梅毒患者に多く、通常24時間以内に治まる。Jarisch-Herxheimer反応のは解熱剤で自然軽快する。

ペニシリンにアレルギーのある患者は、ドキシサイクリンまたはセフトリアキソンで治療するか(セファロスポリンとの交差反応性のリスクが小さいことを考慮すると、ペニシリンアレルギーが重度または1型IgE介在性過敏症でない限り)、減感作後にペニシリンで治療すべきである。

・アジスロマイシン2gの単回経口投与は、アフリカで行われた2つの臨床試験において、初期梅毒の治療においてベンザチンペニシリンと同等であることが示された。しかし、アジスロマイシンや他のマクロライドに耐性を示す変異を持つT palidum株は、現在世界的に一般的であり、代替治療が行えず、綿密な経過観察が保証される場合を除き、マクロライドはもはや推奨されていない。

・後期潜伏梅毒の患者は、ベンザチンペニシリンまたはプロカインペニシリンによる治療を、早期梅毒の場合よりも長いコースで受けるべきである。同様に、ペニシリンによる治療が不可能な後期梅毒患者には、ドキシサイクリンの長期投与が推奨される。

・中枢神経系への病変は梅毒のどの段階でも起こりうるが、眼症状や神経学的徴候の臨床的証拠がなければ、追加治療を行う必要はない。神経梅毒の患者、または眼や聴覚に異常のある患者は、高用量の水溶性ペニシリン、またはプロカインペニシリン+プロベネシドを10~14日間筋肉内投与する。

 

※日本ではベンザチンペニシリンG(ステルイズ®︎)が承認されていなかったが、2021年に日本で承認された!

注意点としては18G針で臀部に筋注しないといけないこと

痛みの軽減として局所冷却、表面麻酔、穿刺直前の圧迫やマッサージなどが推奨される

www.kegg.jp

 

※日本では上記の通り筋注用ペニシリンが承認されていなかったため、アモキシシリンで治療をされてきた

・アモキシシリン500mg1日3回 4週(梅毒診療ガイド2018)

日本からの報告では95%の治療成功率と言われている

しかし適切なタイミングを逃すと先天梅毒という取り返しのつかない合併症を招く可能性があり、妊婦梅毒、特に後期梅毒に対してアモキシシリンでの治療は推奨されず、筋注用ペニシリンが推奨される。(日本国内の妊婦梅毒に対する青騎士シリン単独の治療を評価した研究では、早期梅毒患者では先天梅毒は認めなかったものの、後期梅毒患者では33%の先天梅毒を認めたと報告がある。)

 

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勉強になりました。治療が特にまとまっていました。ステルイズは話題になりましたが、私をはじめ梅毒を普段あまり治療しない先生はあまり使ったことがないのではないでしょうか?

本症例では、妊娠中期の後期潜伏梅毒と考え、アモキシシリンから変更して、ペニシリンGベンザチン(ステルイズ®︎)計720万単位(1週ごと計3週)筋注を行っていただくのが良いでしょうか。

 

梅毒増えてます。アップデートしていかないといけません。